"Per ottenere qualcosa, bisogna perdere qualcosa di uguale valore". L'alchimia è vincolata da questa legge dello scambio equivalente, di cui i giovani fratelli Edward e Alphonse Elric si rendono conto solo dopo aver tentato la trasmutazione umana, l'unico atto proibito dell'alchimia. Pagano un prezzo terribile per la loro trasgressione: Edward perde la gamba sinistra, Alphonse il corpo fisico. Solo grazie al disperato sacrificio del braccio destro di Edward, quest'ultimo riesce a fissare l'anima di Alphonse a un'armatura. Devastato e solo, è la speranza che entrambi possano tornare ai loro corpi originali che dà a Edward l'ispirazione per ottenere arti metallici chiamati "automail" e diventare un alchimista di stato, il Fullmetal Alchemist. Dopo tre anni di ricerche, i fratelli cercano la Pietra Filosofale, una mitica reliquia che permette all'alchimista di superare la Legge dello Scambio Equivalente. Anche se hanno dalla loro parte gli alleati militari, il colonnello Roy Mustang, il tenente Riza Hawkeye e il tenente colonnello Maes Hughes, i fratelli si trovano coinvolti in una cospirazione nazionale che li conduce non solo alla vera natura dell'inafferrabile Pietra Filosofale, ma anche alla torbida storia del loro Paese. Tra la ricerca di un serial killer e la corsa contro il tempo, Edward e Alphonse devono chiedersi se quello che stanno facendo li renderà di nuovo umani... o li priverà della loro umanità.